Das wichtigste Organ, das Medikamente verstoffwechselt, ist

Wir alle wissen, dass Rückstände in Nahrungsmitteln, die wir nicht aufnehmen, wieder ausgeschieden werden. Doch viele Menschen wissen nicht viel über die Organe, die für den Arzneimittelstoffwechsel zuständig sind. Die Organe, die den Arzneimittelstoffwechsel verarbeiten, sind die Leber und die Darmwand. Unsere Leber ist für die Verarbeitung giftiger Substanzen im Körper verantwortlich. Viele der von der Leber abgesonderten Enzyme dienen hauptsächlich dem Arzneimittelstoffwechsel. Die Arzneimittel, die wir oral einnehmen oder injizieren, gelangen in zwei Schritten in unseren Körper: Der erste Schritt besteht in Zersetzung und Oxidation und der zweite in der Verbindung mit Anionengruppen im Körper.

Unter Arzneimittelmetabolismus versteht man den Prozess, bei dem sich die chemische Struktur eines Arzneimittels unter der Einwirkung verschiedener Arzneimittelmetabolisierungsenzyme im Körper (insbesondere Arzneimittelenzyme der Leber) verändert. Dieser Prozess wird auch als Biotransformation oder Arzneimittelmetabolismus bezeichnet. Die Biotransformation und Ausscheidung von Arzneimitteln wird als Elimination bezeichnet. Die Biotransformation von Arzneimitteln im Körper hat zwei Folgen: Zum einen die Inaktivierung, d. h. die Umwandlung in ein pharmakologisch inaktives Arzneimittel; zum anderen die Aktivierung, d. h. die Umwandlung eines pharmakologisch inaktiven Arzneimittels in einen pharmakologisch aktiven Metaboliten oder die Produktion toxischer Metaboliten, oder die ursprüngliche pharmakologische Wirkung bleibt nach der Verstoffwechselung erhalten. Daher kann die Biotransformation nicht als Entgiftungsprozess bezeichnet werden.

Die Leber ist das Hauptorgan für die Arzneimittel-Clearance, und die Leber-Clearance erfolgt in zwei Modi: Leberstoffwechsel und Gallenausscheidung. Die Leber ist reich an verschiedenen Enzymen, die für den Phase-I- und Phase-II-Stoffwechsel von Arzneimitteln erforderlich sind. Unter diesen sind die P450-Enzyme die wichtigsten. P450-Enzyme sind eine große Familie, die aus verschiedenen Typen von P450-Enzymen besteht. Aufgrund der Ähnlichkeit der Aminosäuresequenz können P450-Enzyme in mehrere verschiedene Kategorien unterteilt werden, und jede Kategorie kann wiederum in mehrere Unterkategorien unterteilt werden. Die wichtigen P450-Enzyme beim Menschen sind CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5. Es bestehen deutliche Unterschiede zwischen den P450-Enzymen und auch die Stoffwechselwege und Metaboliten von Arzneimitteln können bei Tieren und Menschen unterschiedlich sein. Polymorphismus ist ein wichtiges Merkmal von P450-Enzymen und eine wichtige Ursache für individuelle Unterschiede in der Wirkung auf Arzneimittel. Als sogenannter Polymorphismus bezeichnet man große Unterschiede in der Menge eines bestimmten P450-Enzyms zwischen verschiedenen Individuen der gleichen Art. Personen mit einem hohen Stoffwechsel haben einen schnellen Stoffwechsel und werden als schnelle Metabolisierer bezeichnet; Personen mit einem niedrigen Stoffwechsel haben einen langsamen Stoffwechsel und werden als schlechte Metabolisierer bezeichnet. Viele P450-Enzyme im menschlichen Körper weisen Polymorphismen auf, unter denen die Polymorphismen von CYP2D6 und CYP2C19 am typischsten sind. Darüber hinaus sind P450-Enzyme sowohl induzierbar als auch hemmend. Das heißt, die Menge und Aktivität des P450-Enzyms kann durch Arzneimittel (oder andere Xenobiotika) beeinflusst werden, was sich wiederum auf den Stoffwechsel der Arzneimittel selbst auswirken und metabolische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verursachen kann.

In den letzten Jahren haben Studien ergeben, dass viele Medikamente nach ihrer Aufnahme im Dünndarm beim Passieren der Darmwand verstoffwechselt werden, was zu einer verringerten Bioverfügbarkeit der Medikamente führt. Dieser First-Pass-Effekt im Darm hat erhebliche Aufmerksamkeit erregt. Die Epithelzellen der Darmschleimhaut wandern vom unteren Ende der Zotten nach oben und fallen dann ab. Während dieses Vorgangs reifen die Epithelzellen allmählich heran, und der gesamte Vorgang dauert etwa zwei bis drei Tage. Arzneimittelmetabolisierende Enzyme in der Darmwand sind hauptsächlich in reifen Epithelzellen verteilt, unter denen die Zottenspitzen am aktivsten sind. In der Darmwand wurden viele Arten von Stoffwechselenzymen gefunden, wie etwa CYP26, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 usw., von denen CYP3A4 den höchsten Gehalt aufweist (Ref. 1). Viele in der klinischen Praxis häufig verwendete Medikamente sind Substrate von CYP3A und können in der Darmwand metabolisiert werden. Der Stoffwechsel in der Darmwand ist einer der wichtigsten Gründe für die geringe orale Bioverfügbarkeit vieler Arzneimittel.

Reaktionstypen des Arzneimittelstoffwechsels. Der Arzneimittelstoffwechsel erfolgt normalerweise in zwei Phasen. Die erste Stufe besteht normalerweise aus Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysereaktionen; die zweite Stufe ist eine Konjugationsreaktion. Für eine Bindung muss das Molekül allerdings über eine anionische Gruppe verfügen, die mit der bindenden Substanz reagieren kann. Viele Arzneimittel besitzen diese Gruppen ursprünglich nicht und der erste Schritt der Reaktion besteht darin, diese Gruppen wie -OH, --COOH oder -NH2 freizulegen oder einzuführen. Verschiedene Medikamente werden auf unterschiedliche Weise verstoffwechselt. Manche Medikamente müssen nur eine Art chemischer Veränderung durchlaufen, während die meisten Medikamente eine zweistufige Reaktion durchlaufen müssen. Kurz gesagt, egal, ob es sich um eine ein- oder zweistufige Reaktion handelt, ihr Zweck besteht darin, die Verbindung in eine Form umzuwandeln, die besser wasserlöslich und für die Nieren leichter auszuscheiden ist.